引用本文： 林燕娴, 马晓阳, 黄元亮, 穆琳, 杨莉亚, 赵明昊, 解芳, 张超, 徐家杰, 卢建建, 滕利. Treacher Collins 综合征患者面中部形态的三维测量分析. 中国修复重建外科杂志, 2021, 35(1): 86-94. doi: 10.7507/1002-1892.202009004 复制
Treacher Collins 综合征（Treacher Collins syndrome，TCS）是一种因第一二腮弓发育不良引起的先天性颅面骨发育异常性疾病，最早由 Thomson 等（1847）报道，又称“颧骨-下眼睑缺损综合征”、“Franceschetti-Klein 综合征”或“下颌面骨发育不良”[1]。TCS 临床表型变异大[2-3]，可出现颧骨复合体、上颌骨、下颌骨、小耳畸形、腭弓高突等颅面骨不同程度发育异常，异常的解剖结构会影响上呼吸道形态，重者可引起上呼吸道梗阻。目前，国内外关于 TCS 的研究热点为遗传学及发病机制[4-9]、眶颧复合体发育不良的修复重建[10-11]及呼吸道管理等[12-13]。尽管国外有一些学者关注 TCS 患者的颅面骨形态及呼吸道梗阻，但研究主要关注下颌骨发育不全及颧弓缺损，且不同人种颅面骨发育可能存在差异，目前暂无关于该病的专家共识。因 TCS 发病率低，约 5 万新生儿中有 1 名受累[14-15]，且我国 TCS 患者病例资源分散，大部分研究为单个病例报道，少有研究分析我国 TCS 患者面中部形态及呼吸道变化。故本研究利用 TCS 患者影像学资料进行颅面骨三维数字化重建，从冠状面横向比较、矢状面纵向比较及角度变化等多方面分析 TCS 患者颅面骨解剖及其面中部形态，为该病的临床手术方式选择及上呼吸道功能研究提供形态学基础。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择标准：无颅面部外伤史、无影响上下颌骨形态的手术史、无颅面部其他急性或慢性疾病史的 TCS 患者或正常人群，均接受颅面部 CT，有完整影像学资料。2013 年 1 月—2020 年 7 月共 33 例符合选择标准纳入研究，其中 TCS 组 14 例，男 6 例、女 8 例，年龄（14.57±8.86）岁；对照组 19 例，男 10 例、女 9 例， 年龄（13.95±8.64）岁。两组性别及年龄比较差异均无统计学意义（χ2=0.308，P=0.728；t=−0.203，P=0.841）。
1.2 三维模型建立及面中部形态分析测量
所有受试者均采用 Philips Brilliance 64 螺旋 CT 行颅面部扫描，所得 CT 影像学数据以 DICOM 格式储存，并导入 ProPlan CMF 3.0 软件（Materialise 公司，比利时）进行颅面骨（阈值为 226～3 071）三维数字化重建。在重建的三维模型上手动标记颅面骨解剖标志点（表 1、图 1），左、右侧标志点分别以 L、R 表示，测量面中部解剖学参数（表 2、3）并分析其形态结构。
表1
三维模型中颅面骨解剖标志点的定义
Table1.
Definition of anatomical landmark points of craniofacial bone in three-dimensional model
图1
三维模型中颅面骨解剖标志点正面观（左）和侧面观（右）
Figure1.
Frontal view (left) and lateral view (right) of anatomical landmark points of craniofacial bone in three-dimensional model
表2
三维模型中面中部解剖学参数长度测量值定义
Table2.
Definition of length measurement of anatomical parameters in midface of three-dimensional model
表3
三维模型中面中部解剖学参数角度测量值定义
Table3.
Definition of angle measurement of anatomical parameters in midface of three-dimensional model
1.3 上呼吸道形态分析
采用 ProPlan CMF 3.0 软件进行上呼吸道（阈值为−1 024～−200）三维数字化重建。在重建的三维模型上手动去除额窦、筛窦、蝶窦和上颌窦 4 对鼻窦，以获得准确的上呼吸道形态，并测量上呼吸道容积。上呼吸道解剖范围：上至鼻骨、额骨、筛骨和蝶骨的边缘，下至会厌上缘平面；前缘基于软组织的前边界定义，与双侧鼻孔开口的平面平行；后缘为颅底及颈椎前软组织。见图 2。
图2
TCS 患者的上呼吸道形态 CT 二维视图（左）及 CT 三 维重建视图（右）
Figure2.
Two-dimensional CT view (left) and three-dimensio nal reconstruction CT view (right) of upper airway mor phology in TCS patients
1.4 统计学方法
采用 SPSS26.0 统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，以 Shapiro-Wilk 检验进行正态性分析，组间比较采用独立样本 t 检验；检验水准取双侧 α=0.05。
2 结果
2.1 TCS 患者 CT 影像学表现
CT 检测示，14 例 TCS 患者均表现为睑裂下斜，且合并不同程度的颧骨复合体发育不良。其中 9 例表现为颧弓缺如及眶外侧壁发育不良，2 例颧弓缺失并眶外侧壁缺失，2 例颧骨体发育不良和眶外侧壁发育不良并颞骨颧突完全消失，1 例眶颧复合体完全缺失。此外，2 例患者表现为双侧外耳道缺失，2 例右侧外耳道缺失。仅有 1 例患者出现硬腭发育不良。根据 TCS 分型标准[16]，Ⅱa 型 9 例，Ⅱb 型 2 例，Ⅲ 型 2 例，Ⅳ 型 1 例。
2.2 面中部形态分析
2.2.1 面中部冠状位长度值测量
与对照组比较，TCS 组患者面中部横向径线长度下降。其中 TCS 组 MaxW、SNML-SNMR、LNCL-LNCR、INML-INMR、IAW、LNCL-NC、LNCR-NC、MxUL 均较对照组显著下降，OrL-OrR 较对照组增高，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组 ZL-ZR 及 MPAL-MPAR 比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 4、图 3。
图3
TCS 组（左）和对照组（右）面中部冠状位长度值比较（均为 13 岁男性患儿）
Figure3.
Comparison of transverse distances of the midface between TCS group (left) and control group (right) (both 13-year-old boys)
表4
两组面中部冠状位长度值测量结果（
，mm）
Table4.
Comparison of midface transverse diameters between TCS and control groups (
, mm)
2.2.2 面中部矢状位长度值测量
TCS 组患者 ANS-PNS、N-Ba、S-N、Ba-ANS、Ba-PNS、N-PNS、S-ANS 显著小于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），其中 Ba-PNS 缩短程度最严重；两组 N-Ro、Ro-ANS、N-ANS、S-Ba 及 S-PNS 比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 5、图 4。
图4
TCS 组（左）和对照组（右）面中部矢状位长度值比较（均为 13 岁男性患儿）
Figure4.
Comparison of sagittal distances of the midface between TCS group (left) and control group (right) (both 13-year-old boys)
表5
两组面中部矢状位长度值测量结果（
，mm）
Table5.
Comparison of midface sagittal diameters between TCS and control groups (
, mm)
2.2.3 面中部角度值测量
TCS 组患者∠S-N-B、∠N-S-Ba 显著小于对照组，∠A-N-B、∠NA-PA、∠AlL-MZ-AlR、∠AlL-MZ-Me、∠AlR-MZ-Me 显著大于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组∠S-N-A、∠JL-S-JR 和 SN-Palate angle 比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 6、图 5。
图5
TCS 组（左）和对照组（右）面中部角度值比较（均为 13 岁男性患儿）
Figure5.
Comparison of midface angles between TCS group (left) and control group (right) (both 13-year-old boys)
表6
两组面中部角度值测量结果（
，°）
Table6.
Comparison of midface angles between TCS and control groups (
, °)
2.3 上呼吸道形态分析
TCS 组和对照组患者上呼吸道容积分别为（24 621.07±8 476.63）、（32 864.21±13 148.74）mm3，TCS 组显著低于对照组，差异有统计学意义（t=2.185，P=0.037）。
3 讨论
TCS 是一种致病基因较为明确的常染色体显性遗传疾病，但临床表型不一，可不同程度累及多个颅面骨结构，如颅底、颧骨复合体、上颌骨复合体、硬腭等，这些颅面骨结构参与构成上呼吸道。完整的上呼吸道结构包括鼻腔、鼻咽部、口咽部、喉咽部等，为了维持通畅的上呼吸道需要这 4 个部位健全发育[17]。颅面骨骨骼异常发育引起的上呼吸道结构改变已被证实会损害呼吸功能，甚至引起呼吸功能障碍，例如阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）[17-21]。目前，已有一些研究发现 TCS 患者可出现不同程度的上呼吸道梗阻。Plomp 等[22]研究发现，在 TCS 患者中 OSAS 的总体患病率为 46%，其中儿童为 54%，成人为 41%。Biskup 等[20]报道 TCS 患者常伴有上、下颌骨发育不良，可分别导致鼻咽腔和口咽腔容积减少，并推测 TCS 患者中 OSAS 发生率为 25%～95%，明显高于正常人群。本研究对比 TCS 组及对照组上呼吸道容积时亦发现，TCS 组患者上呼吸道容积较对照组显著下降，下降比例约为 25%，与既往研究结果一致。
TCS 上呼吸道解剖变异复杂，一旦伴发上呼吸道梗阻诊治困难，是许多颅颌面外科及麻醉科医生的难题。因此上呼吸道相关的颅面骨参数测量对于理解其发病机制和严重程度，制定手术策略，预测预后以及改善患者生活质量至关重要。二维侧位头颅 X 线片测量法（lateral cephalometric radiographs，LCRs）是最常用的颅面骨参数测量手段，但二维 LCRs 存在解剖结构重叠造成解剖标志点定位困难、无法测量横向径线的差异、无法直观分析研究对象立体结构等缺点[21, 23-24]。三维 CT 数字化分析法准确性、精确度更高，已常用于颅面骨参数测量[25-28]。但 Heinz 等[29]研究发现，二维 LCRs 和三维 CT 数字化分析法均高度可靠，测量结果之间的差异无统计学意义。因此，二维 LCRs 和三维 CT 数字化分析法都是临床上最常用的颅面骨参数测量可靠方法。因 TCS 发病率低，临床表型变异较大，目前国内外对 TCS 面中部颅面骨解剖的研究甚少，大多数研究关注 TCS 患者的遗传学及下颌骨发育形态。所以本研究收集我院符合选择标准的 TCS 患者 CT 影像学资料，利用三维数字化重建技术构建患者颅面骨模型，并在此基础上行三维数据测量、分析面中部形态结构，为 TCS 患者手术方式选择及上呼吸道功能研究提供形态学基础。
本研究测量并分析了 TCS 患者面中部颅面骨发育异常，并与年龄和性别相匹配的正常人群进行比较。结果发现，与对照组相比，TCS 患者的面中部横向发育不良，表现为冠状面多条横径测量值较对照组明显缩短，如 MaxW、SNML-SNMR、LNCL-LNCR、INML-INMR、IAW、LNCL-NC、LNCR-NC 及 MxUL 等（P<0.05）。面中部颅面骨横径缩短可能会造成鼻气道容积下降。
在矢状位测量中发现，与对照组相比，TCS 患者的面中部前后径缩短、颅底后凸度增加，表现为 N-Ba、S-N 较对照组显著缩短，∠N-S-Ba 较对照组显著减小（P<0.05），与既往研究结果一致[30-32]；但本研究并未发现两组间 S-Ba 的差异（P>0.05）。此外，Ba-PNS、Ba-ANS、ANS-PNS 作为鼻气道的底部组成径线，亦较对照组显著缩短（P<0.05），可能与 TCS 患者上呼吸道容积下降相关。鼻腔的斜径即 N-PNS 及 S-ANS 缩短，很可能也与 TCS 患者鼻气道容积下降相关。上述结果与 Ma 等[31]的发现一致，该研究发现高加索 TCS 患者的上颌骨横向发育程度较对照组显著下降。与之不同的是，本研究发现 TCS 患者 OrL-OrR 较对照组增加约 10%，符合 TCS 患者的临床特点。
在角度值测量中我们发现，TCS 患者的∠S-N-B 较对照组明显下降，但∠S-N-A 两组间未发现显著差异，相应地∠A-N-B 较对照组显著增加，说明 TCS 患者未表现出明显的上颌后缩，但下颌后缩程度明显，故展现出凸嘴、小下巴的面部轮廓。许多研究表明，下颌后缩是 TCS 患者的主要颅面骨畸形之一[33]，会引起口咽部呼吸道容积下降，下颌骨牵张成骨技术可缓解因下颌后缩导致的上呼吸道梗阻症状[34-36]。在鼻腔内部角度测量中，我们发现 TCS 组患者的鼻腔角（包括∠AlL-MZ-AlR 及∠AlL-MZ-Me、∠AlR-MZ-Me）均较对照组显著增大，进一步说明 TCS 患者的鼻腔尺寸较对照组缩小。
面中部骨骼主要包括颧骨、鼻骨及上颌骨。本研究分析 TCS 患者的 CT 影像学表现，发现所有患者均存在不同程度的颧骨发育不良，严重者出现颧骨完全缺失及眶外侧壁缺失，故本研究未进行颧骨形态的测量分析。鼻骨形态与以下测量径线相关：SNML-SNMR、LNCL-LNCR、INML-INMR、IAW、LNC-NC 及 N-Ro，与对照组测量结果相比，TCS 患者的鼻骨整体横向发育较差，表现为鼻骨窄，但鼻骨长度发育无明显受限。上颌骨形态与以下测量值相关：MaxW、MxUL、ANS-PNS、N-ANS 及∠S-N-A，与对照组测量结果相比，TCS 患者上颌骨横向宽度发育较差，前后径长度发育较差，但上颌骨高度发育无明显受限；∠S-N-A 与对照组无显著差异，说明 TCS 患者未表现出上颌后缩或前突畸形，这与既往认知不相符。既往认为上颌前突畸形是造成 TCS 患者“鸟嘴样畸形”的主要原因之一，但本研究发现 TCS 患者表现为凸面“鸟嘴样畸形”主要受下颌骨发育不良、下颌后缩畸形影响。S-N、N-Ba、N-PNS、Ba-ANS、Ba-PNS、ANS-PNS、S-ANS 参与组成上呼吸道内部径线，与对照组相比均显著缩短。综上，TCS 患者鼻骨及上颌骨均存在横向发育不良，但高度发育未见明显受限。
本研究的局限性：首先，因 TCS 发病率低，2013 年 1 月—2020 年 7 月于我院就诊且符合纳入标准的患者仅有 14 例，样本量小。其次，三维模型的建立需手动标记颅面骨标记点，很可能存在偏倚。本研究三维模型的建立及数据测量均由 1 名经过训练的研究者操作，该研究者先接受为期 3 个月的测量训练，测量 2 次，间隔 2 周，并由另外 2 名研究者独立验证，以尽可能减少偏倚程度。
综上述，本研究通过三维数字化技术重建我院 TCS 患者的颅面骨模型，并行面中部解剖学参数测量及其形态结构分析，发现 TCS 患者面中部横径、前后径及多个颅面骨角度均较对照组明显下降，表现为不同程度颧骨缺失、鼻骨及上颌骨显著横向发育不良，但高度发育未见明显受限。TCS 患者上呼吸道容积较对照组显著下降，可能与上呼吸道内部径线缩短相关。本研究为 TCS 患者上呼吸道功能研究提供了形态学基础，为临床治疗措施的选择提供参考。但 TCS 在我国具有罕见、病例分散等特点，未来仍需建立多中心合作、构建大数据平台，以便收集更多患者病例资料及治疗经验，加深对该病的理解并促进其诊治的发展。
作者贡献：林燕娴直接参与实验设计及实施、数据收集整理及统计学分析、文章撰写；马晓阳协助实验设计、数据收集整理；黄元亮、穆琳协助数据收集整理；杨莉亚、赵明昊、解芳、张超、徐家杰、卢建建指导三维建模、数据测量；滕利指导实验设计、实施及文章撰写，对文章的知识性内容作批评性审阅。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。
机构伦理问题：研究方案经中国医学科学院整形外科医院伦理委员会批准［（2020）注册第（156）号］。
Treacher Collins 综合征（Treacher Collins syndrome，TCS）是一种因第一二腮弓发育不良引起的先天性颅面骨发育异常性疾病，最早由 Thomson 等（1847）报道，又称“颧骨-下眼睑缺损综合征”、“Franceschetti-Klein 综合征”或“下颌面骨发育不良”[1]。TCS 临床表型变异大[2-3]，可出现颧骨复合体、上颌骨、下颌骨、小耳畸形、腭弓高突等颅面骨不同程度发育异常，异常的解剖结构会影响上呼吸道形态，重者可引起上呼吸道梗阻。目前，国内外关于 TCS 的研究热点为遗传学及发病机制[4-9]、眶颧复合体发育不良的修复重建[10-11]及呼吸道管理等[12-13]。尽管国外有一些学者关注 TCS 患者的颅面骨形态及呼吸道梗阻，但研究主要关注下颌骨发育不全及颧弓缺损，且不同人种颅面骨发育可能存在差异，目前暂无关于该病的专家共识。因 TCS 发病率低，约 5 万新生儿中有 1 名受累[14-15]，且我国 TCS 患者病例资源分散，大部分研究为单个病例报道，少有研究分析我国 TCS 患者面中部形态及呼吸道变化。故本研究利用 TCS 患者影像学资料进行颅面骨三维数字化重建，从冠状面横向比较、矢状面纵向比较及角度变化等多方面分析 TCS 患者颅面骨解剖及其面中部形态，为该病的临床手术方式选择及上呼吸道功能研究提供形态学基础。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择标准：无颅面部外伤史、无影响上下颌骨形态的手术史、无颅面部其他急性或慢性疾病史的 TCS 患者或正常人群，均接受颅面部 CT，有完整影像学资料。2013 年 1 月—2020 年 7 月共 33 例符合选择标准纳入研究，其中 TCS 组 14 例，男 6 例、女 8 例，年龄（14.57±8.86）岁；对照组 19 例，男 10 例、女 9 例， 年龄（13.95±8.64）岁。两组性别及年龄比较差异均无统计学意义（χ2=0.308，P=0.728；t=−0.203，P=0.841）。
1.2 三维模型建立及面中部形态分析测量
所有受试者均采用 Philips Brilliance 64 螺旋 CT 行颅面部扫描，所得 CT 影像学数据以 DICOM 格式储存，并导入 ProPlan CMF 3.0 软件（Materialise 公司，比利时）进行颅面骨（阈值为 226～3 071）三维数字化重建。在重建的三维模型上手动标记颅面骨解剖标志点（表 1、图 1），左、右侧标志点分别以 L、R 表示，测量面中部解剖学参数（表 2、3）并分析其形态结构。
表1
三维模型中颅面骨解剖标志点的定义
Table1.
Definition of anatomical landmark points of craniofacial bone in three-dimensional model
图1
三维模型中颅面骨解剖标志点正面观（左）和侧面观（右）
Figure1.
Frontal view (left) and lateral view (right) of anatomical landmark points of craniofacial bone in three-dimensional model
表2
三维模型中面中部解剖学参数长度测量值定义
Table2.
Definition of length measurement of anatomical parameters in midface of three-dimensional model
表3
三维模型中面中部解剖学参数角度测量值定义
Table3.
Definition of angle measurement of anatomical parameters in midface of three-dimensional model
1.3 上呼吸道形态分析
采用 ProPlan CMF 3.0 软件进行上呼吸道（阈值为−1 024～−200）三维数字化重建。在重建的三维模型上手动去除额窦、筛窦、蝶窦和上颌窦 4 对鼻窦，以获得准确的上呼吸道形态，并测量上呼吸道容积。上呼吸道解剖范围：上至鼻骨、额骨、筛骨和蝶骨的边缘，下至会厌上缘平面；前缘基于软组织的前边界定义，与双侧鼻孔开口的平面平行；后缘为颅底及颈椎前软组织。见图 2。
图2
TCS 患者的上呼吸道形态 CT 二维视图（左）及 CT 三 维重建视图（右）
Figure2.
Two-dimensional CT view (left) and three-dimensio nal reconstruction CT view (right) of upper airway mor phology in TCS patients
1.4 统计学方法
采用 SPSS26.0 统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，以 Shapiro-Wilk 检验进行正态性分析，组间比较采用独立样本 t 检验；检验水准取双侧 α=0.05。
2 结果
2.1 TCS 患者 CT 影像学表现
CT 检测示，14 例 TCS 患者均表现为睑裂下斜，且合并不同程度的颧骨复合体发育不良。其中 9 例表现为颧弓缺如及眶外侧壁发育不良，2 例颧弓缺失并眶外侧壁缺失，2 例颧骨体发育不良和眶外侧壁发育不良并颞骨颧突完全消失，1 例眶颧复合体完全缺失。此外，2 例患者表现为双侧外耳道缺失，2 例右侧外耳道缺失。仅有 1 例患者出现硬腭发育不良。根据 TCS 分型标准[16]，Ⅱa 型 9 例，Ⅱb 型 2 例，Ⅲ 型 2 例，Ⅳ 型 1 例。
2.2 面中部形态分析
2.2.1 面中部冠状位长度值测量
与对照组比较，TCS 组患者面中部横向径线长度下降。其中 TCS 组 MaxW、SNML-SNMR、LNCL-LNCR、INML-INMR、IAW、LNCL-NC、LNCR-NC、MxUL 均较对照组显著下降，OrL-OrR 较对照组增高，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组 ZL-ZR 及 MPAL-MPAR 比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 4、图 3。
图3
TCS 组（左）和对照组（右）面中部冠状位长度值比较（均为 13 岁男性患儿）
Figure3.
Comparison of transverse distances of the midface between TCS group (left) and control group (right) (both 13-year-old boys)
表4
两组面中部冠状位长度值测量结果（，mm）
Table4.
Comparison of midface transverse diameters between TCS and control groups (, mm)
2.2.2 面中部矢状位长度值测量
TCS 组患者 ANS-PNS、N-Ba、S-N、Ba-ANS、Ba-PNS、N-PNS、S-ANS 显著小于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），其中 Ba-PNS 缩短程度最严重；两组 N-Ro、Ro-ANS、N-ANS、S-Ba 及 S-PNS 比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 5、图 4。
图4
TCS 组（左）和对照组（右）面中部矢状位长度值比较（均为 13 岁男性患儿）
Figure4.
Comparison of sagittal distances of the midface between TCS group (left) and control group (right) (both 13-year-old boys)
表5
两组面中部矢状位长度值测量结果（，mm）
Table5.
Comparison of midface sagittal diameters between TCS and control groups (, mm)
2.2.3 面中部角度值测量
TCS 组患者∠S-N-B、∠N-S-Ba 显著小于对照组，∠A-N-B、∠NA-PA、∠AlL-MZ-AlR、∠AlL-MZ-Me、∠AlR-MZ-Me 显著大于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组∠S-N-A、∠JL-S-JR 和 SN-Palate angle 比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 6、图 5。
图5
TCS 组（左）和对照组（右）面中部角度值比较（均为 13 岁男性患儿）
Figure5.
Comparison of midface angles between TCS group (left) and control group (right) (both 13-year-old boys)
表6
两组面中部角度值测量结果（，°）
Table6.
Comparison of midface angles between TCS and control groups (, °)
2.3 上呼吸道形态分析
TCS 组和对照组患者上呼吸道容积分别为（24 621.07±8 476.63）、（32 864.21±13 148.74）mm3，TCS 组显著低于对照组，差异有统计学意义（t=2.185，P=0.037）。
3 讨论
TCS 是一种致病基因较为明确的常染色体显性遗传疾病，但临床表型不一，可不同程度累及多个颅面骨结构，如颅底、颧骨复合体、上颌骨复合体、硬腭等，这些颅面骨结构参与构成上呼吸道。完整的上呼吸道结构包括鼻腔、鼻咽部、口咽部、喉咽部等，为了维持通畅的上呼吸道需要这 4 个部位健全发育[17]。颅面骨骨骼异常发育引起的上呼吸道结构改变已被证实会损害呼吸功能，甚至引起呼吸功能障碍，例如阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）[17-21]。目前，已有一些研究发现 TCS 患者可出现不同程度的上呼吸道梗阻。Plomp 等[22]研究发现，在 TCS 患者中 OSAS 的总体患病率为 46%，其中儿童为 54%，成人为 41%。Biskup 等[20]报道 TCS 患者常伴有上、下颌骨发育不良，可分别导致鼻咽腔和口咽腔容积减少，并推测 TCS 患者中 OSAS 发生率为 25%～95%，明显高于正常人群。本研究对比 TCS 组及对照组上呼吸道容积时亦发现，TCS 组患者上呼吸道容积较对照组显著下降，下降比例约为 25%，与既往研究结果一致。
TCS 上呼吸道解剖变异复杂，一旦伴发上呼吸道梗阻诊治困难，是许多颅颌面外科及麻醉科医生的难题。因此上呼吸道相关的颅面骨参数测量对于理解其发病机制和严重程度，制定手术策略，预测预后以及改善患者生活质量至关重要。二维侧位头颅 X 线片测量法（lateral cephalometric radiographs，LCRs）是最常用的颅面骨参数测量手段，但二维 LCRs 存在解剖结构重叠造成解剖标志点定位困难、无法测量横向径线的差异、无法直观分析研究对象立体结构等缺点[21, 23-24]。三维 CT 数字化分析法准确性、精确度更高，已常用于颅面骨参数测量[25-28]。但 Heinz 等[29]研究发现，二维 LCRs 和三维 CT 数字化分析法均高度可靠，测量结果之间的差异无统计学意义。因此，二维 LCRs 和三维 CT 数字化分析法都是临床上最常用的颅面骨参数测量可靠方法。因 TCS 发病率低，临床表型变异较大，目前国内外对 TCS 面中部颅面骨解剖的研究甚少，大多数研究关注 TCS 患者的遗传学及下颌骨发育形态。所以本研究收集我院符合选择标准的 TCS 患者 CT 影像学资料，利用三维数字化重建技术构建患者颅面骨模型，并在此基础上行三维数据测量、分析面中部形态结构，为 TCS 患者手术方式选择及上呼吸道功能研究提供形态学基础。
本研究测量并分析了 TCS 患者面中部颅面骨发育异常，并与年龄和性别相匹配的正常人群进行比较。结果发现，与对照组相比，TCS 患者的面中部横向发育不良，表现为冠状面多条横径测量值较对照组明显缩短，如 MaxW、SNML-SNMR、LNCL-LNCR、INML-INMR、IAW、LNCL-NC、LNCR-NC 及 MxUL 等（P<0.05）。面中部颅面骨横径缩短可能会造成鼻气道容积下降。
在矢状位测量中发现，与对照组相比，TCS 患者的面中部前后径缩短、颅底后凸度增加，表现为 N-Ba、S-N 较对照组显著缩短，∠N-S-Ba 较对照组显著减小（P<0.05），与既往研究结果一致[30-32]；但本研究并未发现两组间 S-Ba 的差异（P>0.05）。此外，Ba-PNS、Ba-ANS、ANS-PNS 作为鼻气道的底部组成径线，亦较对照组显著缩短（P<0.05），可能与 TCS 患者上呼吸道容积下降相关。鼻腔的斜径即 N-PNS 及 S-ANS 缩短，很可能也与 TCS 患者鼻气道容积下降相关。上述结果与 Ma 等[31]的发现一致，该研究发现高加索 TCS 患者的上颌骨横向发育程度较对照组显著下降。与之不同的是，本研究发现 TCS 患者 OrL-OrR 较对照组增加约 10%，符合 TCS 患者的临床特点。
在角度值测量中我们发现，TCS 患者的∠S-N-B 较对照组明显下降，但∠S-N-A 两组间未发现显著差异，相应地∠A-N-B 较对照组显著增加，说明 TCS 患者未表现出明显的上颌后缩，但下颌后缩程度明显，故展现出凸嘴、小下巴的面部轮廓。许多研究表明，下颌后缩是 TCS 患者的主要颅面骨畸形之一[33]，会引起口咽部呼吸道容积下降，下颌骨牵张成骨技术可缓解因下颌后缩导致的上呼吸道梗阻症状[34-36]。在鼻腔内部角度测量中，我们发现 TCS 组患者的鼻腔角（包括∠AlL-MZ-AlR 及∠AlL-MZ-Me、∠AlR-MZ-Me）均较对照组显著增大，进一步说明 TCS 患者的鼻腔尺寸较对照组缩小。
面中部骨骼主要包括颧骨、鼻骨及上颌骨。本研究分析 TCS 患者的 CT 影像学表现，发现所有患者均存在不同程度的颧骨发育不良，严重者出现颧骨完全缺失及眶外侧壁缺失，故本研究未进行颧骨形态的测量分析。鼻骨形态与以下测量径线相关：SNML-SNMR、LNCL-LNCR、INML-INMR、IAW、LNC-NC 及 N-Ro，与对照组测量结果相比，TCS 患者的鼻骨整体横向发育较差，表现为鼻骨窄，但鼻骨长度发育无明显受限。上颌骨形态与以下测量值相关：MaxW、MxUL、ANS-PNS、N-ANS 及∠S-N-A，与对照组测量结果相比，TCS 患者上颌骨横向宽度发育较差，前后径长度发育较差，但上颌骨高度发育无明显受限；∠S-N-A 与对照组无显著差异，说明 TCS 患者未表现出上颌后缩或前突畸形，这与既往认知不相符。既往认为上颌前突畸形是造成 TCS 患者“鸟嘴样畸形”的主要原因之一，但本研究发现 TCS 患者表现为凸面“鸟嘴样畸形”主要受下颌骨发育不良、下颌后缩畸形影响。S-N、N-Ba、N-PNS、Ba-ANS、Ba-PNS、ANS-PNS、S-ANS 参与组成上呼吸道内部径线，与对照组相比均显著缩短。综上，TCS 患者鼻骨及上颌骨均存在横向发育不良，但高度发育未见明显受限。
本研究的局限性：首先，因 TCS 发病率低，2013 年 1 月—2020 年 7 月于我院就诊且符合纳入标准的患者仅有 14 例，样本量小。其次，三维模型的建立需手动标记颅面骨标记点，很可能存在偏倚。本研究三维模型的建立及数据测量均由 1 名经过训练的研究者操作，该研究者先接受为期 3 个月的测量训练，测量 2 次，间隔 2 周，并由另外 2 名研究者独立验证，以尽可能减少偏倚程度。
综上述，本研究通过三维数字化技术重建我院 TCS 患者的颅面骨模型，并行面中部解剖学参数测量及其形态结构分析，发现 TCS 患者面中部横径、前后径及多个颅面骨角度均较对照组明显下降，表现为不同程度颧骨缺失、鼻骨及上颌骨显著横向发育不良，但高度发育未见明显受限。TCS 患者上呼吸道容积较对照组显著下降，可能与上呼吸道内部径线缩短相关。本研究为 TCS 患者上呼吸道功能研究提供了形态学基础，为临床治疗措施的选择提供参考。但 TCS 在我国具有罕见、病例分散等特点，未来仍需建立多中心合作、构建大数据平台，以便收集更多患者病例资料及治疗经验，加深对该病的理解并促进其诊治的发展。
作者贡献：林燕娴直接参与实验设计及实施、数据收集整理及统计学分析、文章撰写；马晓阳协助实验设计、数据收集整理；黄元亮、穆琳协助数据收集整理；杨莉亚、赵明昊、解芳、张超、徐家杰、卢建建指导三维建模、数据测量；滕利指导实验设计、实施及文章撰写，对文章的知识性内容作批评性审阅。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。
机构伦理问题：研究方案经中国医学科学院整形外科医院伦理委员会批准［（2020）注册第（156）号］。
