引用本文： 张庄, 杨曦, 汪雷, 宋跃明. 氨甲环酸在青少年脊柱矫形术中的应用进展. 中国修复重建外科杂志, 2020, 34(11): 1468-1473. doi: 10.7507/1002-1892.202001052 复制
青少年常见的脊柱畸形包括先天性脊柱侧凸畸形、特发性脊柱侧凸畸形及神经肌肉型脊柱侧凸畸形等[1]，后路脊柱矫形术是治疗上述脊柱畸形的有效手段，但存在创伤大、手术时间长、术中失血量较多等不足[2]。青少年总体血容量偏低，术中失血较多会增加手术风险以及围术期输血概率。而同种异体输血存在血源性感染、病毒传播、过敏反应、溶血反应、急性肺损伤等一系列风险[3]，而且输血费用及血源有限也是一大问题。因此，如何减少青少年脊柱矫形术围术期失血量是临床关注问题之一。
氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是一种人工合成的赖氨酸类似物，具有抑制纤溶活化、降低纤维蛋白分解的作用。1997 年，Hiippala 等[4]首次将 TXA 用于人工膝关节置换术中，以降低术中失血量及输血量，取得了满意效果。之后，TXA 被广泛用于骨科手术中，大量研究证明其能有效减少术中失血量，降低输血量及输血概率[5]。自 Neilipovitz 等[6]首次将 TXA 应用于脊柱矫形术中并取得满意效果，目前 TXA 已被广泛应用于青少年脊柱矫形术中。现对 TXA 在青少年脊柱矫形术中的应用研究进展进行综述，为临床应用提供参考。
1 TXA 作用机制及药代动力学特点
脊柱矫形术创伤在激活凝血系统的同时，也激活了体内纤溶系统，导致术中及术后大量失血。因此，使用抗纤溶系统药物成为控制围术期失血量的一种有效方法[7]。TXA 与纤溶酶、纤溶酶原和组织纤溶酶原激活物上的赖氨酸结合位点有高亲和性，通过竞争性抑制作用，在一定程度上抑制了纤溶活化过程，降低了纤维蛋白的分解，达到减少失血的目的[8]。Bosch 等[9]的研究证实 TXA 可以抑制脊柱矫形术中纤维蛋白的分解。
为探究 TXA 在体内吸收及代谢情况，学者们进行了一系列药代动力学研究。Pilbrant 等[10]的研究中静脉给予 3 名健康志愿者各 1 g TXA，口服给予 10 名健康志愿者各 2 g TXA；结果显示静脉给药后约 10 min、口服给药后约 3 h，TXA 血浆浓度达峰值，体内 TXA 均由肾脏代谢后排出，其半衰期约为 3 h。Eriksson 等[11]静脉给予 2 名健康志愿者各1 g TXA，发现给药后约 5 min TXA 血浆浓度达峰值，药物半衰期约为 2.5 h，给药 2 h 后尿液中 TXA 含量约达给药剂量的 50%。TXA 代谢均在肾脏完成，故肾功能不全患者使用该药物时，应考虑减少使用剂量。该药物半衰期为 1～3 h，静脉或口服给药后，TXA 都能很快分布于血管内外以及细胞内和细胞外的间隔[7, 12-13]。
2 TXA 在青少年脊柱矫形术中的作用
2001 年，Neilipovitz 等[6]首次将 TXA 应用于青少年脊柱矫形术中。其随机双盲试验结果显示，与不使用 TXA 相比，术中使用 TXA 可明显降低输血量，但术中失血量差异无统计学意义。随后，Bosch 等[9]的一项前瞻性队列研究也得到类似结论，该研究中 30 例患者使用 TXA（试验组）、 58 例不使用 TXA（对照组），结果显示试验组输血率明显低于对照组，但术中失血量无显著差异，他们分析可能与缺少客观、精准评价失血量方法有关。
但也有大量研究提出，青少年脊柱矫形术中使用 TXA 在降低输血量同时，能显著降低术中失血量。Goobie 等[14]一项包含 111 例特发性脊柱侧凸畸形患者的随机对照试验表明，使用 TXA 可以降低输血率和术中失血量，而且不使用 TXA 的对照组患者术中大出血概率是试验组的 2 倍。Sui 等[15]一项纳入 137 例特发性脊柱侧凸畸形患者的回顾性研究也发现，使用 TXA 可以降低术中失血量和输血率。Lykissas 等[16]对 49 例脊柱畸形患者进行回顾性分析，发现应用 TXA 后术中失血量及输血量均明显减少。国内外其他学者的研究也得到了类似结论[17-21]。
在椎体切除等创伤更大的脊柱矫形术中，TXA 降低失血量的作用也得到了证实。Newton 等[22]的多中心回顾性研究分析了全脊椎切除时应用 TXA 对失血的影响，研究共纳入 147 例脊柱畸形患儿，结果表明接受 TXA 的 47 例患儿其术中失血量及输血量明显低于未接受 TXA 患儿。解京明等[23]对 59 例脊柱畸形患者临床资料进行了回顾性分析，发现在后路全脊椎切除术（posterior vertebral column resection，PVCR）这类创伤较大的矫形手术中应用 TXA，其降低失血量的效果更明显。其中，PVCR 术中使用 TXA 可使术中失血量降低 57.4%，非 PVCR 术中仅降低 39.8%。但无论何种术式，使用 TXA 均可明显降低输血量。以上研究均证实了 TXA 降低青少年脊柱矫形术中失血量和输血量的有效性。
此外，TXA 对于减少术后引流量也有显著作用。Verma 等[24]进行了一项包含 125 例特发性脊柱侧凸畸形患者的随机对照试验，发现 TXA 组患者术后引流量明显低于对照组。其他相关研究也得到了类似结论[14, 20, 21, 25-26]，降低术后引流量的作用得到了肯定。其中效果最明显的是陈晖等[20]的一项回顾性研究，结果显示使用 TXA 可将术后引流量降低 47.84%。Yagi 等[18]通过监测患者术后第 1 天血红蛋白水平，发现使用 TXA 不仅可以降低术中失血量，也可以减少术后失血量。Sui 等[15]的研究也发现使用 TXA 后，患者术后第 1 天血红蛋白丢失量明显低于未使用 TXA 患者。但目前脊柱矫形术中控制失血量的相关研究主要局限于如何减少术中失血量，对于术后失血量的研究较少，使用 TXA 能否在降低术中失血的同时减少术后失血，仍需进一步研究。
上述研究结果显示，TXA 能降低青少年脊柱矫形术中失血量、围术期输血量以及术后引流量，但能否降低术后失血量有待进一步研究。
3 TXA 使用剂量
关于脊柱矫形术中 TXA 使用剂量，目前暂无统一标准。体内、外研究表明，为了抑制纤溶亢进状态，TXA 有效血药浓度为 5～10 mg/L 或 10～15 mg/L[10, 27]。因此，目前临床静脉应用 TXA 的推荐剂量为 10～15 mg/kg[28]，许多研究按此剂量取得了满意疗效[29-32]。但青少年脊柱矫形术具有切口长、创伤大和失血多等特点，同时青少年属于血栓事件低危人群，故 TXA 使用剂量往往大于成人，达 10～100 mg/kg 负荷剂量、1～10 mg/（kg·h）维持剂量[33]。
Neilipovitz 等[6]和 Bosch 等[9]研究发现，使用与不使用 TXA 的术中失血量无明显差异，分析可能是术中失血量评估存在误差，但也可能与术中 TXA 使用剂量偏低有关。前者研究中采用 10 mg/kg 负荷剂量+1 mg/（kg·h）维持剂量，后者为 30 mg/kg 负荷剂量+10 mg/（kg·h）维持剂量。为探究不同剂量 TXA 疗效是否存在差异，Johnson 等[34]进行了一项临床比较研究，该研究共纳入 116 例青少年脊柱畸形患者，按术中 TXA 使用剂量分组，其中低剂量组（72 例）采用 10 mg/kg 负荷剂量+1 mg/（kg·h）维持剂量，高剂量组（44 例）采用 50 mg/kg 负荷剂量+5 mg/（kg·h）维持剂量。结果显示高剂量组术中失血量、住院期间输血量均明显低于低剂量组，且两组均未出现与药物相关的并发症。Grant 等[35]也根据 TXA 使用剂量进行了比较研究，其中高剂量组负荷剂量 20 mg/kg、维持剂量 10 mg/（kg·h），低剂量组负荷剂量 10 mg/kg、维持剂量 1 mg/（kg·h）。与低剂量组相比，高剂量组输血量减少了约 50%，输血率明显下降。因此，Johnson 等[34]及 Grant 等[35]认为，TXA 对失血及输血量的控制效果存在剂量相关性，在一定范围内提高使用剂量可以获得更好疗效。有报道，大剂量使用 TXA（负荷剂量 100 mg/kg）可使术中失血量降低 40%～57%[15-17, 19-20, 23, 36]。Yuan 等[37]一项针对脊柱畸形手术的 Meta 分析结果提示，使用高剂量（>20 mg/kg）TXA 比低剂量（<20 mg/kg）更有效。
以上研究表明，低剂量 TXA 可能无法取得满意临床疗效，而高剂量 TXA 疗效可能存在一定剂量相关性，但目前尚未明确最佳剂量。关于具体剂量的选择，仍需进一步研究。
4 TXA 给药方式
目前骨科手术中 TXA 给药方式包括静脉滴注、局部应用和口服[33, 37-38]，脊柱手术中以局部应用和静脉滴注为主。口服给药研究仅有 Yu 等[39]的报道，在胸腰椎融合术前 2 h 口服 TXA，可以达到与术中静脉滴注 TXA 相同的血液保护效果。张培楠等[40]手术治疗布氏杆菌脊柱炎患者时发现，减压开始后每隔 15 min 向创面均匀喷洒 50 mL TXA，可以显著减少术中失血。郑菡等[41]报道多节段胸腰椎后路植骨融合术中，在缝合深筋膜前用 100 mL TXA 注射液浸泡术区 5 min，可以显著减少术后引流量。Liang 等[42]报道对腰椎退变性侧凸患者行后路减压融合术时，手术结束时通过引流管向切口内注射 TXA 再夹闭 1 h 后引流，可有效减少术后失血量和引流量。但在青少年脊柱矫形术中，TXA 给药方式以静脉滴注为主，口服给药和单独局部应用尚未见报道。仅祁术元等[26]报道了静脉滴注联合局部浸润方式给药。他们在切皮前 15 min 内给予 20 mg/kg TXA，并以 5 mg/（kg·h）剂量持续滴注至手术结束，同时用含 1 g TXA 的 500 mL 生理盐水，每隔 30 min以纱布浸润切口表面。结果表明，试验组术中失血量、自体血回输量、同种异体输血量和 24 h 引流量均较未使用 TXA 的对照组明显下降。但该研究缺乏与单独静脉给药患者进行对照，无法证明静脉联合局部浸润给药疗效是否优于单独静脉给药。关于该联合给药方式的科学性及有效性，仍待进一步研究。
目前青少年脊柱矫形术中 TXA 的应用方法主要是在麻醉诱导或切皮前开始静脉给药，15～30 min 内给予一定负荷剂量后，再以维持剂量持续滴注至手术结束。杨秀美等[43]为探究不同静脉给药方式对失血量的影响，进行了一项回顾性研究。该研究共纳入 55 例 PVCR 患者，按给药方式分为两组，其中负荷组 33 例为切皮前 30 min 内以负荷剂量 100 mg/kg 给予 TXA，再以 10 mg/（kg·h）维持剂量静脉泵注至手术结束，无负荷组 22 例为切皮同时给予 10 mg/（kg·h）维持剂量静脉泵注至手术结束。结果显示两组患者术中出血量、24 h 引流量以及输血率均无明显差异，因此他们认为 PVCR 术中不宜使用负荷剂量 TXA。但该研究仅为小样本回顾性研究，且目前仅有 1 篇相关报道，对于切皮前是否使用负荷剂量仍待进一步研究。此外，对于人工髋、膝关节置换术患者，静脉滴注 TXA 已不局限于术中，许多研究表明术后继续多次静脉滴注 TXA 可以明显减少患者围术期总失血量和隐性失血量，降低输血量和输血率[44-47]。但目前尚未见青少年脊柱矫形术后继续多次静脉滴注 TXA 的报道，有待进一步研究。
5 TXA 安全性
使用抗纤溶系统药物是否会增加血栓事件的风险，是外科医生最关注的问题。曾有观点认为 TXA 在抗纤溶同时影响机体凝血功能并加速血栓形成，但实际上 TXA 作用机制是降低纤溶蛋白分解，它可导致 D-二聚体浓度不同程度下降，但对血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间没有影响[48-49]。Calapai 等[50]回顾分析了 5 例使用 TXA 后出现静脉血栓栓塞症病例，每日用药剂量为 0.4～3.0 g，且 3 例服药时间超过 6 个月，所有患者在停用 TXA 并进行抗凝治疗后病情得到改善。但在脊柱领域目前尚未见 TXA 应用增加血栓事件风险的相关报道，且国内外多项 Meta 分析显示脊柱手术中应用 TXA 不会增加深静脉血栓形成及肺栓塞的发生率[51-54]。同时，青少年属于血栓事件低危人群，目前暂无文献报道使用 TXA 后导致深静脉血栓形成等药物相关不良事件，近年来 2 篇关于将 TXA 应用于青少年脊柱矫形术的 Meta 分析也证实了该药物的安全性[33, 38]。综上述，青少年脊柱矫形术中应用 TXA 安全。
动静脉血栓病史、急性肾衰竭、超敏反应、脑血栓形成、心肌梗死和凝血功能紊乱是应用 TXA 的禁忌证[50]。在使用过程中应密切监测有无相关症状出现，使用前应密切排查患者有无相关病史及相关高危因素。TXA 在体内几乎全由肾脏代谢后排出，故肾功能不全患者使用时应更加谨慎并减少使用剂量。由于青少年属于上述事件的低危人群，故其用药安全性普遍高于老年患者。
TXA 还可能导致一些诸如头痛、胃肠道不适、视物模糊、皮肤瘙痒及低血压等药物副作用，超量使用有导致癫痫、血栓形成和继发性大出血等风险[55-56]。既往有心脏手术及颈动脉内膜剥脱术中应用 TXA 后患者发生癫痫的报道[57-58]。TXA 导致癫痫发生的机制可能与 γ-氨基丁酸受体抑制相关，Sharma 等[59]对 11 529 例心脏手术患者临床资料进行多因素分析，发现 TXA 可能是术后癫痫发作的独立危险因素，特别是使用剂量超过 80 mg/kg 时。但在骨科手术中此类报道较少，仅顾力军等[60]报道了 1 例 54 岁女性患者在脊柱手术中行 TXA 鞘内注射，术后出现癫痫。高龄、女性和高剂量是 TXA 相关性癫痫发生的危险因素[55, 61]。其他药物副作用中，仅 Gravens 等[62]报道 1 例脊索瘤患者行病灶清除及融合固定术中使用 TXA，患者术后出现一过性色觉障碍。但该手术复杂，麻醉持续时间长且术中失血量较多，这些也是发生术后色觉障碍的危险因素。虽然在青少年脊柱矫形术中应用 TXA 目前暂未见上述并发症的报道，但其安全性及潜在风险仍值得注意。
6 小结与展望
目前，大量研究证实 TXA 可以降低青少年脊柱矫形术中失血量、输血率、输血量及术后引流量。但脊柱矫形手术切口较长且肌肉剥离范围广，术后截骨面髓腔以及周围软组织等仍会进一步渗血进入组织间隙，造成隐性失血。TXA 在降低术中失血量同时能否减少术后隐性失血量，有待进一步研究。目前，青少年脊柱矫形术中 TXA 主要给药方式为麻醉诱导或切皮前静脉给予负荷剂量，随后给予维持剂量至手术结束，负荷剂量和维持剂量的范围分别为 10～100 mg/kg 和 1～10 mg/（kg·h），尚未见药物相关不良事件报道。
虽然 TXA 应用于青少年脊柱矫形术中的有效性和安全性已得到初步肯定，但仍有以下问题需进一步研究验证：① 青少年脊柱矫形术中 TXA 给药途径局限于静脉滴注。而局部给药具有全身反应较少等优势，口服给药具有方便、价格低廉等优势。因此，需要进一步比较各种给药方式效果，选择一种安全、经济且方便有效的给药方式。② 目前 TXA 使用剂量范围较大，暂无统一推荐标准。已有研究表明 TXA 效果存在一定剂量相关性，如何在保证效果基础上，尽可能降低用量，找到合适的剂量，有待开展大样本、高质量的随机对照研究。③ 机体的纤溶亢进状态不会随着手术结束而即刻终止，可以维持 12～24 h。术后高纤溶状态导致大量纤维蛋白分解后，截骨面的髓腔和周围剥离的软组织可能持续渗血，术后隐性失血量的增多会导致围术期总输血量及输血率上升。目前研究仅局限于术中给药，术后多次给予 TXA 能否降低术后隐性失血量，值得深入研究。
作者贡献：张庄负责文献查阅、数据收集及文章撰写；杨曦负责既往研究结果的分析和归类；汪雷负责文章逻辑梳理；宋跃明负责文章整体的设计、新问题的提出和思考。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。
青少年常见的脊柱畸形包括先天性脊柱侧凸畸形、特发性脊柱侧凸畸形及神经肌肉型脊柱侧凸畸形等[1]，后路脊柱矫形术是治疗上述脊柱畸形的有效手段，但存在创伤大、手术时间长、术中失血量较多等不足[2]。青少年总体血容量偏低，术中失血较多会增加手术风险以及围术期输血概率。而同种异体输血存在血源性感染、病毒传播、过敏反应、溶血反应、急性肺损伤等一系列风险[3]，而且输血费用及血源有限也是一大问题。因此，如何减少青少年脊柱矫形术围术期失血量是临床关注问题之一。
氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是一种人工合成的赖氨酸类似物，具有抑制纤溶活化、降低纤维蛋白分解的作用。1997 年，Hiippala 等[4]首次将 TXA 用于人工膝关节置换术中，以降低术中失血量及输血量，取得了满意效果。之后，TXA 被广泛用于骨科手术中，大量研究证明其能有效减少术中失血量，降低输血量及输血概率[5]。自 Neilipovitz 等[6]首次将 TXA 应用于脊柱矫形术中并取得满意效果，目前 TXA 已被广泛应用于青少年脊柱矫形术中。现对 TXA 在青少年脊柱矫形术中的应用研究进展进行综述，为临床应用提供参考。
1 TXA 作用机制及药代动力学特点
脊柱矫形术创伤在激活凝血系统的同时，也激活了体内纤溶系统，导致术中及术后大量失血。因此，使用抗纤溶系统药物成为控制围术期失血量的一种有效方法[7]。TXA 与纤溶酶、纤溶酶原和组织纤溶酶原激活物上的赖氨酸结合位点有高亲和性，通过竞争性抑制作用，在一定程度上抑制了纤溶活化过程，降低了纤维蛋白的分解，达到减少失血的目的[8]。Bosch 等[9]的研究证实 TXA 可以抑制脊柱矫形术中纤维蛋白的分解。
为探究 TXA 在体内吸收及代谢情况，学者们进行了一系列药代动力学研究。Pilbrant 等[10]的研究中静脉给予 3 名健康志愿者各 1 g TXA，口服给予 10 名健康志愿者各 2 g TXA；结果显示静脉给药后约 10 min、口服给药后约 3 h，TXA 血浆浓度达峰值，体内 TXA 均由肾脏代谢后排出，其半衰期约为 3 h。Eriksson 等[11]静脉给予 2 名健康志愿者各1 g TXA，发现给药后约 5 min TXA 血浆浓度达峰值，药物半衰期约为 2.5 h，给药 2 h 后尿液中 TXA 含量约达给药剂量的 50%。TXA 代谢均在肾脏完成，故肾功能不全患者使用该药物时，应考虑减少使用剂量。该药物半衰期为 1～3 h，静脉或口服给药后，TXA 都能很快分布于血管内外以及细胞内和细胞外的间隔[7, 12-13]。
2 TXA 在青少年脊柱矫形术中的作用
2001 年，Neilipovitz 等[6]首次将 TXA 应用于青少年脊柱矫形术中。其随机双盲试验结果显示，与不使用 TXA 相比，术中使用 TXA 可明显降低输血量，但术中失血量差异无统计学意义。随后，Bosch 等[9]的一项前瞻性队列研究也得到类似结论，该研究中 30 例患者使用 TXA（试验组）、 58 例不使用 TXA（对照组），结果显示试验组输血率明显低于对照组，但术中失血量无显著差异，他们分析可能与缺少客观、精准评价失血量方法有关。
但也有大量研究提出，青少年脊柱矫形术中使用 TXA 在降低输血量同时，能显著降低术中失血量。Goobie 等[14]一项包含 111 例特发性脊柱侧凸畸形患者的随机对照试验表明，使用 TXA 可以降低输血率和术中失血量，而且不使用 TXA 的对照组患者术中大出血概率是试验组的 2 倍。Sui 等[15]一项纳入 137 例特发性脊柱侧凸畸形患者的回顾性研究也发现，使用 TXA 可以降低术中失血量和输血率。Lykissas 等[16]对 49 例脊柱畸形患者进行回顾性分析，发现应用 TXA 后术中失血量及输血量均明显减少。国内外其他学者的研究也得到了类似结论[17-21]。
在椎体切除等创伤更大的脊柱矫形术中，TXA 降低失血量的作用也得到了证实。Newton 等[22]的多中心回顾性研究分析了全脊椎切除时应用 TXA 对失血的影响，研究共纳入 147 例脊柱畸形患儿，结果表明接受 TXA 的 47 例患儿其术中失血量及输血量明显低于未接受 TXA 患儿。解京明等[23]对 59 例脊柱畸形患者临床资料进行了回顾性分析，发现在后路全脊椎切除术（posterior vertebral column resection，PVCR）这类创伤较大的矫形手术中应用 TXA，其降低失血量的效果更明显。其中，PVCR 术中使用 TXA 可使术中失血量降低 57.4%，非 PVCR 术中仅降低 39.8%。但无论何种术式，使用 TXA 均可明显降低输血量。以上研究均证实了 TXA 降低青少年脊柱矫形术中失血量和输血量的有效性。
此外，TXA 对于减少术后引流量也有显著作用。Verma 等[24]进行了一项包含 125 例特发性脊柱侧凸畸形患者的随机对照试验，发现 TXA 组患者术后引流量明显低于对照组。其他相关研究也得到了类似结论[14, 20, 21, 25-26]，降低术后引流量的作用得到了肯定。其中效果最明显的是陈晖等[20]的一项回顾性研究，结果显示使用 TXA 可将术后引流量降低 47.84%。Yagi 等[18]通过监测患者术后第 1 天血红蛋白水平，发现使用 TXA 不仅可以降低术中失血量，也可以减少术后失血量。Sui 等[15]的研究也发现使用 TXA 后，患者术后第 1 天血红蛋白丢失量明显低于未使用 TXA 患者。但目前脊柱矫形术中控制失血量的相关研究主要局限于如何减少术中失血量，对于术后失血量的研究较少，使用 TXA 能否在降低术中失血的同时减少术后失血，仍需进一步研究。
上述研究结果显示，TXA 能降低青少年脊柱矫形术中失血量、围术期输血量以及术后引流量，但能否降低术后失血量有待进一步研究。
3 TXA 使用剂量
关于脊柱矫形术中 TXA 使用剂量，目前暂无统一标准。体内、外研究表明，为了抑制纤溶亢进状态，TXA 有效血药浓度为 5～10 mg/L 或 10～15 mg/L[10, 27]。因此，目前临床静脉应用 TXA 的推荐剂量为 10～15 mg/kg[28]，许多研究按此剂量取得了满意疗效[29-32]。但青少年脊柱矫形术具有切口长、创伤大和失血多等特点，同时青少年属于血栓事件低危人群，故 TXA 使用剂量往往大于成人，达 10～100 mg/kg 负荷剂量、1～10 mg/（kg·h）维持剂量[33]。
Neilipovitz 等[6]和 Bosch 等[9]研究发现，使用与不使用 TXA 的术中失血量无明显差异，分析可能是术中失血量评估存在误差，但也可能与术中 TXA 使用剂量偏低有关。前者研究中采用 10 mg/kg 负荷剂量+1 mg/（kg·h）维持剂量，后者为 30 mg/kg 负荷剂量+10 mg/（kg·h）维持剂量。为探究不同剂量 TXA 疗效是否存在差异，Johnson 等[34]进行了一项临床比较研究，该研究共纳入 116 例青少年脊柱畸形患者，按术中 TXA 使用剂量分组，其中低剂量组（72 例）采用 10 mg/kg 负荷剂量+1 mg/（kg·h）维持剂量，高剂量组（44 例）采用 50 mg/kg 负荷剂量+5 mg/（kg·h）维持剂量。结果显示高剂量组术中失血量、住院期间输血量均明显低于低剂量组，且两组均未出现与药物相关的并发症。Grant 等[35]也根据 TXA 使用剂量进行了比较研究，其中高剂量组负荷剂量 20 mg/kg、维持剂量 10 mg/（kg·h），低剂量组负荷剂量 10 mg/kg、维持剂量 1 mg/（kg·h）。与低剂量组相比，高剂量组输血量减少了约 50%，输血率明显下降。因此，Johnson 等[34]及 Grant 等[35]认为，TXA 对失血及输血量的控制效果存在剂量相关性，在一定范围内提高使用剂量可以获得更好疗效。有报道，大剂量使用 TXA（负荷剂量 100 mg/kg）可使术中失血量降低 40%～57%[15-17, 19-20, 23, 36]。Yuan 等[37]一项针对脊柱畸形手术的 Meta 分析结果提示，使用高剂量（>20 mg/kg）TXA 比低剂量（<20 mg/kg）更有效。
以上研究表明，低剂量 TXA 可能无法取得满意临床疗效，而高剂量 TXA 疗效可能存在一定剂量相关性，但目前尚未明确最佳剂量。关于具体剂量的选择，仍需进一步研究。
4 TXA 给药方式
目前骨科手术中 TXA 给药方式包括静脉滴注、局部应用和口服[33, 37-38]，脊柱手术中以局部应用和静脉滴注为主。口服给药研究仅有 Yu 等[39]的报道，在胸腰椎融合术前 2 h 口服 TXA，可以达到与术中静脉滴注 TXA 相同的血液保护效果。张培楠等[40]手术治疗布氏杆菌脊柱炎患者时发现，减压开始后每隔 15 min 向创面均匀喷洒 50 mL TXA，可以显著减少术中失血。郑菡等[41]报道多节段胸腰椎后路植骨融合术中，在缝合深筋膜前用 100 mL TXA 注射液浸泡术区 5 min，可以显著减少术后引流量。Liang 等[42]报道对腰椎退变性侧凸患者行后路减压融合术时，手术结束时通过引流管向切口内注射 TXA 再夹闭 1 h 后引流，可有效减少术后失血量和引流量。但在青少年脊柱矫形术中，TXA 给药方式以静脉滴注为主，口服给药和单独局部应用尚未见报道。仅祁术元等[26]报道了静脉滴注联合局部浸润方式给药。他们在切皮前 15 min 内给予 20 mg/kg TXA，并以 5 mg/（kg·h）剂量持续滴注至手术结束，同时用含 1 g TXA 的 500 mL 生理盐水，每隔 30 min以纱布浸润切口表面。结果表明，试验组术中失血量、自体血回输量、同种异体输血量和 24 h 引流量均较未使用 TXA 的对照组明显下降。但该研究缺乏与单独静脉给药患者进行对照，无法证明静脉联合局部浸润给药疗效是否优于单独静脉给药。关于该联合给药方式的科学性及有效性，仍待进一步研究。
目前青少年脊柱矫形术中 TXA 的应用方法主要是在麻醉诱导或切皮前开始静脉给药，15～30 min 内给予一定负荷剂量后，再以维持剂量持续滴注至手术结束。杨秀美等[43]为探究不同静脉给药方式对失血量的影响，进行了一项回顾性研究。该研究共纳入 55 例 PVCR 患者，按给药方式分为两组，其中负荷组 33 例为切皮前 30 min 内以负荷剂量 100 mg/kg 给予 TXA，再以 10 mg/（kg·h）维持剂量静脉泵注至手术结束，无负荷组 22 例为切皮同时给予 10 mg/（kg·h）维持剂量静脉泵注至手术结束。结果显示两组患者术中出血量、24 h 引流量以及输血率均无明显差异，因此他们认为 PVCR 术中不宜使用负荷剂量 TXA。但该研究仅为小样本回顾性研究，且目前仅有 1 篇相关报道，对于切皮前是否使用负荷剂量仍待进一步研究。此外，对于人工髋、膝关节置换术患者，静脉滴注 TXA 已不局限于术中，许多研究表明术后继续多次静脉滴注 TXA 可以明显减少患者围术期总失血量和隐性失血量，降低输血量和输血率[44-47]。但目前尚未见青少年脊柱矫形术后继续多次静脉滴注 TXA 的报道，有待进一步研究。
5 TXA 安全性
使用抗纤溶系统药物是否会增加血栓事件的风险，是外科医生最关注的问题。曾有观点认为 TXA 在抗纤溶同时影响机体凝血功能并加速血栓形成，但实际上 TXA 作用机制是降低纤溶蛋白分解，它可导致 D-二聚体浓度不同程度下降，但对血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间没有影响[48-49]。Calapai 等[50]回顾分析了 5 例使用 TXA 后出现静脉血栓栓塞症病例，每日用药剂量为 0.4～3.0 g，且 3 例服药时间超过 6 个月，所有患者在停用 TXA 并进行抗凝治疗后病情得到改善。但在脊柱领域目前尚未见 TXA 应用增加血栓事件风险的相关报道，且国内外多项 Meta 分析显示脊柱手术中应用 TXA 不会增加深静脉血栓形成及肺栓塞的发生率[51-54]。同时，青少年属于血栓事件低危人群，目前暂无文献报道使用 TXA 后导致深静脉血栓形成等药物相关不良事件，近年来 2 篇关于将 TXA 应用于青少年脊柱矫形术的 Meta 分析也证实了该药物的安全性[33, 38]。综上述，青少年脊柱矫形术中应用 TXA 安全。
动静脉血栓病史、急性肾衰竭、超敏反应、脑血栓形成、心肌梗死和凝血功能紊乱是应用 TXA 的禁忌证[50]。在使用过程中应密切监测有无相关症状出现，使用前应密切排查患者有无相关病史及相关高危因素。TXA 在体内几乎全由肾脏代谢后排出，故肾功能不全患者使用时应更加谨慎并减少使用剂量。由于青少年属于上述事件的低危人群，故其用药安全性普遍高于老年患者。
TXA 还可能导致一些诸如头痛、胃肠道不适、视物模糊、皮肤瘙痒及低血压等药物副作用，超量使用有导致癫痫、血栓形成和继发性大出血等风险[55-56]。既往有心脏手术及颈动脉内膜剥脱术中应用 TXA 后患者发生癫痫的报道[57-58]。TXA 导致癫痫发生的机制可能与 γ-氨基丁酸受体抑制相关，Sharma 等[59]对 11 529 例心脏手术患者临床资料进行多因素分析，发现 TXA 可能是术后癫痫发作的独立危险因素，特别是使用剂量超过 80 mg/kg 时。但在骨科手术中此类报道较少，仅顾力军等[60]报道了 1 例 54 岁女性患者在脊柱手术中行 TXA 鞘内注射，术后出现癫痫。高龄、女性和高剂量是 TXA 相关性癫痫发生的危险因素[55, 61]。其他药物副作用中，仅 Gravens 等[62]报道 1 例脊索瘤患者行病灶清除及融合固定术中使用 TXA，患者术后出现一过性色觉障碍。但该手术复杂，麻醉持续时间长且术中失血量较多，这些也是发生术后色觉障碍的危险因素。虽然在青少年脊柱矫形术中应用 TXA 目前暂未见上述并发症的报道，但其安全性及潜在风险仍值得注意。
6 小结与展望
目前，大量研究证实 TXA 可以降低青少年脊柱矫形术中失血量、输血率、输血量及术后引流量。但脊柱矫形手术切口较长且肌肉剥离范围广，术后截骨面髓腔以及周围软组织等仍会进一步渗血进入组织间隙，造成隐性失血。TXA 在降低术中失血量同时能否减少术后隐性失血量，有待进一步研究。目前，青少年脊柱矫形术中 TXA 主要给药方式为麻醉诱导或切皮前静脉给予负荷剂量，随后给予维持剂量至手术结束，负荷剂量和维持剂量的范围分别为 10～100 mg/kg 和 1～10 mg/（kg·h），尚未见药物相关不良事件报道。
虽然 TXA 应用于青少年脊柱矫形术中的有效性和安全性已得到初步肯定，但仍有以下问题需进一步研究验证：① 青少年脊柱矫形术中 TXA 给药途径局限于静脉滴注。而局部给药具有全身反应较少等优势，口服给药具有方便、价格低廉等优势。因此，需要进一步比较各种给药方式效果，选择一种安全、经济且方便有效的给药方式。② 目前 TXA 使用剂量范围较大，暂无统一推荐标准。已有研究表明 TXA 效果存在一定剂量相关性，如何在保证效果基础上，尽可能降低用量，找到合适的剂量，有待开展大样本、高质量的随机对照研究。③ 机体的纤溶亢进状态不会随着手术结束而即刻终止，可以维持 12～24 h。术后高纤溶状态导致大量纤维蛋白分解后，截骨面的髓腔和周围剥离的软组织可能持续渗血，术后隐性失血量的增多会导致围术期总输血量及输血率上升。目前研究仅局限于术中给药，术后多次给予 TXA 能否降低术后隐性失血量，值得深入研究。
作者贡献：张庄负责文献查阅、数据收集及文章撰写；杨曦负责既往研究结果的分析和归类；汪雷负责文章逻辑梳理；宋跃明负责文章整体的设计、新问题的提出和思考。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。